国自然2023热点—队列研究新利器之微生物组学

我们已经迈入精准医学和大数据时代，队列研究已成为流行病学研究的主旋律之一。经典的队列研究是在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况，比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局之间有无因果关联以及关联大小的一种观察性研究方法。

微生物组因其种类繁多、个体波动大等研究特点，往往要求开展大样本量的队列研究，才有可能获取客观真实的研究结果。2018年7月Nature杂志以《中国新星带来的巨型数据流星雨》为题，报道了2012年2月启动的广州出生队列[1]。该队列目前入组家庭数超过5.1万和入库标本超过260万人份的生物样本库。婴儿菌群与疾病的关联是该队列的重点研究方向，开展过包括分析分娩方式对婴儿菌群影响等多项研究[2]。在历年国自然基金资助的微生物组课题中，已有许多是以队列研究为主的设计（如下所示）。

以下借助一些代表性的研究案例，我们来看看微生物组的队列研究设计及研究方法。

案例1 Nature Medicine(IF=87.241)：代谢组+微生物组，揭示心血管疾病的个体化风险因素

科学问题：急性冠状动脉综合征（ACS）的病理机制十分复杂，借助临床表征和多组学分析以期揭示多因素性。

实验设计：临床队列+微生物多组学

样本数量：199例（ACS）+970例（Control）

样本类型：粪便+血清

研究方法：宏基因组测序+非靶代谢组

主要发现

1.鉴定出ACS独特的代谢组和肠道菌群特征；

2.ACS中533种血清代谢物发生改变，水平降低的占大多数且多与菌群和饮食有关；

3.ACS肠道菌群中某种梭菌科细菌匮乏，其与多个CAD相关代谢物的水平相关，可能对CAD起保护作用；

4.患者的代谢异常及其潜在决定因素有个体差异，且与临床特征和结局相关；

5.与菌群和饮食有关的ACS代谢异常也存在于有代谢障碍的对照者中，但程度较轻，可能参与了CAD前的早期代谢障碍；

6.基于代谢组的BMI预测模型用于ACS患者时，其预测值常高于实际值，且差值与糖尿病和CAD严重程度相关。

案例2 Gut(31.793)：早发性结直肠癌患者的肠道菌群、代谢组和细菌酶基因特征（联川用户）

科学问题：常规的CRC筛查策略主要针对≥50岁的晚发性（LO）CRC，如何对早发性（EO）CRC进行有效的早期筛查？

实验设计：临床队列+微生物多组学+鉴定标志物

样本数量：549例（EO-CRC、LO-CRC以及各自健康对照）

样本类型：粪便

研究方法：宏基因组测序+非靶代谢组

主要发现

1.相比于健康人，LO-CRC和EO-CRC患者的肠道菌群alpha多样性降低，菌群组成和粪便代谢组发生改变；

2.在LO-CRC中，具核梭杆菌富集，短链脂肪酸匮乏，菌群GABA生物合成减少，乙酸/乙醛代谢向乙酰辅酶A代谢转变；

3.在EO-CRC中，Flavonifractor plautii富集，色氨酸、胆汁酸和胆碱代谢增加，红肉摄入相关细菌、胆碱代谢物和菌群胆碱代谢酶轴的变化是促进EO-CRC的潜在因素；

4.基于菌群、代谢物和细菌酶基因标志物的预测模型可有效区分EO-CRC和健康人。

案例3 J Cachexia Sarcopenia Muscle.(IF=12.063) ：肠道菌群通过产生丁酸，影响绝经妇女骨骼肌健康（联川是本文共同作者）

科学问题：人类肠道微生物组是否对健康绝经妇女的骨骼肌量有因果影响？

实验设计：临床队列+微生物多组学

样本数量：482例（健康更年期妇女）

样本类型：全血、粪便、血清

研究方法：基因组重测序+宏基因组测序+短链脂肪酸检测

主要发现

1.纳入482名中国健康绝经妇女，研究肠道菌群与骨骼肌指数的关系；

2.宏基因组关联分析表明，血清丁酸水平和骨骼肌指数与肠道菌群合成丁酸的能力显著相关；

3.发现产丁酸菌——普氏栖粪杆菌和Butyricimonas virosa都与肠道菌群合成丁酸的能力增加和骨骼肌指数呈正相关；

4.单样本孟德尔随机化结果显示，肠道菌群合成丁酸和四肢肌肉质量之间存在因果关系，双样本MR结果进一步证实了此因果关系。

参考文献

1. Cyranoski D. (2018). Gigantic study of Chinese babies yields slew of health data. Nature, 559(7712), 13–14.

2. http://www.bigcs.com.cn/

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